Katalin Karikó: “Con la génica no estamos jugando a ser unos dioses”

Dice que “hay que fomentar las vocaciones científicas entre las nuevas generaciones. Las necesitamos para que ayuden a buscar soluciones que palíen el dolor de muchas personas que están sufriendo”, sostiene esta doctora en Bioquímica, premiada en la XIV Edición de los Premios Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento, en la categoría de Biología y Biomedicina. Los premios y reconocimientos la han reafirmado en su apuesta por la ciencia, y la investigadora Karikó sigue irradiando el entusiasmo de una principiante. “Es mi trabajo, pero sobre todo mi hobby”, reconoce con el mismo humor de los años en los que casi nadie hacía caso a sus investigaciones. Y es que Katalin Karikó, junto a los investigadores Robert S. Langer y Drew Weissman, ha sido distinguida por sus contribuciones a las terapias ARN mensajero (ARNm) y a la tecnología de la transferencia que permite a las células producir proteínas para la prevención y el tratamiento de enfermedades, aplicadas ya en las vacunas contra el SARS-CoV-2 y llamadas a extenderse a otras áreas terapéuticas. Langer demostró que era posible encapsular en nanopartículas las moléculas de ácidos nucleicos y transferirlas al interior de las células, y Karikó y Weissman desarrollaron métodos para impedir que el sistema inmune reconozca y destruya el ARNm.

¿Qué siente cuando ve que su ARNm modificado y transportado en nanopartículas salva a millones de personas en todo el mundo? ¿Compensa los sinsabores que haya tenido en su carrera?

Evidentemente me siento muy contenta y satisfecha. Sin embargo, también pienso en los otros científicos que han trabajado y siguen trabajando duramente como yo, y que no siempre son valorados ni distinguidos como lo estoy siendo yo ahora. No solo pienso en mi propio reconocimiento, sino en los cientos de miles de científicos que han contribuido a que todo lo que estamos viviendo con las vacunas sea posible. Creo que este trabajo lo hemos hecho todos juntos; no pienso que sea algo que haya hecho yo por mí sola, es una labor de toda la comunidad científica.

Pero problemas ha habido...

Durante la década de los noventa nadie apostó por mi idea de hacer tratamientos y vacunas basadas en la molécula del ARN, la misma que usan ahora contra el coronavirus. Hace unos años, ni siquiera mis compañeros de trabajo sabían en qué consistía la tecnología de la transferencia. De hecho, me solían presentar como Katy, la madre de una deportista olímpica con dos medallas en remo. De modo que sí, me encanta mi trabajo y esto compensa con creces los sinsabores de quedarte sin financiación para seguir investigando y la lucha titánica que hicimos para seguir adelante.

Inicialmente sus estudios sobre ARNm no fueron aceptados ni le proporcionaron ayudas económicas, ¿es un hecho ya olvidado, o conviene no olvidarlo para no repetir el mismo error ante nuevos descubrimientos e investigadores?

Siendo catedrática hubiera podido tener más estudiantes y la capacidad de generar más datos; más ayudantes es lo que me faltó, por eso tardé más tiempo. Si no tienes becas te retiran de la Universidad y no dispones de estudiantes ni postdocs. A mí me sucedió con 50 años y me quedé sola investigando, con lo que tuve que hacer yo misma cada experimento, desde manipular material radiactivo hasta cultivar las bacterias y aislar los plásmidos. Lo hice todo. Quizá tengamos que apostar y financiar los proyectos de científicos que aboguen por cosas novedosas. La gente se va dando cuenta de esta necesidad y es consciente de que no financiar este tipo de investigaciones es negativo. Actualmente observo con alegría que se está produciendo un progreso de financiación en estas ideas innovadoras.

Una pregunta de 1º de Bioquímica: el ARNm se descubrió en 1960, pero, ¿por qué que se tardó tanto en investigarlo como posible método terapéutico? 

En 1960 se descubrió que existía, pero solo se podía trabajar con ARN aislado de la célula, porque no sabíamos cómo sintetizarlo en un tubo de ensayo. Hasta 1984 no se pudo meter en un tubo, y lo que hicieron fue utilizar la misma enzima en un tubo para generar ese ARNm. Después el avance fue lento, porque el RNA producía una proteína muy pequeña en poco tiempo y además tenía efectos inflamatorios. Todo esto había que resolverlo y las mejoras progresivas fueron lentas; por ejemplo, primero se consiguió que el ARN no fuera inflamatorio y posteriormente que sus formulaciones pudieran ser transferidas en nanopartículas. En 2015 ya utilizábamos esta combinación como vacuna contra la leucemia promielocítica aguda de crecimiento rápido, la LPA. Lo que publicamos y lo que recibieron como vacuna era muy similar, pero el avance de investigación había sido lento.

¿Cuándo y por qué combinaron el ARNm mensajero y las nanopartículas del doctor R. Langer? ¿Cómo se les ocurrió? ¿Esta relación fue su primer intento? 

No trabajamos con el doctor Langer. Él trabajaba con Moderna; nosotros con otra compañía en Vancouver y con él hicimos esta formulación. Con sus nanopartículas lo que puedes hacer es empaquetar partículas muy diminutas y además es posible almacenarlas, porque eso era un problema; de esta forma se podían conservar en la nevera y sacarlas cuando fueran necesarias. Antes ya podíamos mezclar el ARN en la formulación pero debíamos inyectarlo inmediatamente, porque no se podía conservar; ahora, empaquetándolo en las nanopartículas de Langer, sí se podían guardar. Perfecta combinación.

Las primeras micro y nanopartículas datan de 1974, y sus descubrimientos sobre el ARNm de los 80, pero las primeras aplicaciones clínicas son de este siglo y la vacuna contra el Covid-19 de hace año y medio. La traslación a clínica ha sido demasiado larga. ¿Cómo acortar este tiempo de traslación a clínica de un descubrimiento? 

En los años 90 el proyecto del Genoma Humano era lo que centraba todo en investigación: la terapia génica basada en cambiar el ADN de forma permanente para corregir patologías. Casi nadie trabajaba en el ARN mensajero. Nuestra idea de utilizar una molécula frágil y efímera para curar enfermedades o evitar infecciones de forma permanente era una entelequia. Por eso, entre otras cosas, no teníamos financiación. El primer liposoma se fabricó en 1965 en Londres y en 1968 se formularon los primeros trozos pequeños de RNA aislado en liposomas, eso era lo más importante, pero después hubo de adaptarlos los liposomas al RNA más largo, lo que se consiguió ya entrado este siglo.

Visto el éxito en la vacunación Covid-19, ¿se acelerará el uso del método como terapia o como vacuna ante otras enfermedades? ¿En qué tipo de patologías se emplea ya y en cuáles espera que pronto se utilice?

Antes de la vacuna del Covid-19 el ARN modificado ya lo utilizaban Moderna y AstraZeneca para la insuficiencia cardiaca y también para las heridas necróticas en pacientes con diabetes, pero solo el ARN formulado. Ensamblado en nanopartículas, ahora se utiliza en tratamientos de inmunoterapia para desarrollar la codificación para anticuerpos; por ejemplo, lo que utiliza Moderna para las enfermedades infecciosas y que sirven para vacunas y proteína terapéutica. Pero es de esperar que se utilicen en otras, como cardiopatías y enfermedades neurológicas.

Las personas con anemia falciforme son inmunes ante la malaria. ¿Podría tener éxito la aplicación de su descubrimiento contra la anemia falciforme?

En las reuniones sobre ARN mensajero de hace cinco años ya hacíamos presentaciones relacionadas con la malaria. Esta enfermedad está causada por un parásito, hay muchos genes afectados y no es tan sencillo como el Covid, porque en el Covid nos dirigíamos solo a un tipo de proteína. En la vacuna contra la malaria se necesitará mucho más esfuerzo, como también contra la bacteria de la tuberculosis, pero veremos que en el futuro se utilizarán para combatir muchas otras patologías.

Una pregunta cercana a la bioética: con ARNm modificado por edición génica o con ARNm exnovo fabricamos vacunas u obtenemos terapias nuevas. Pero también podríamos modificar otras proteínas de nuestras células, por ejemplo, de la talla, de la musculatura, de la inteligencia… ¿dónde estaría el límite? 

Que con el ARN se hagan estos cambios no es tan fácil, porque no se cambia el genoma. El ARN es muy corto, produce solo una proteína y después desaparece. No estamos jugando a ser dioses aquí con la génica; la utilizamos únicamente con fines terapéuticos. Cuando lo enviamos a un músculo, por ejemplo, solo se contacta la superficie, no se puede entrar a las diferentes capas histológicas; siempre se centra en el epitelio celular, pero no llega al cerebro ni a capas dentro de las neuronas.

Su descubrimiento ha salvado la vida a millones de personas, ¿confía que también haga más asequible la medicina a los países pobres? ¿O podría terminar provocando una medicina de dos velocidades, ricos que pueden pagar estos tratamientos y pobres que no podrían?

El ARNm es barato y se puede fabricar muy rápidamente. La terapia de proteínas es muy cara, pero tu propio cuerpo puede producir la proteína, luego es un elemento de equidad. La medicina de proteína se limitaba solo al tratamiento del cáncer, porque en realidad es el paciente el que entrega la propia proteína y eso es caro, pero en el caso del ARN es diferente, porque lo hace el propio paciente. Así que sirve para crear igualdad y que pueda acceder a ello cualquier persona. Me imagino tenerlo en nuestra nevera, que podamos ir y coger nuestro ARN mensajero.

Permita que le manifieste mi admiración por su fe, su perseverancia, su constancia y esfuerzo. ¿Cuánto de estas virtudes recomendaría a los que desean dedicarse a la investigación?

Desde fuera parecía que yo lo estaba pasando fatal, pero no era así. Disfrutaba mucho en el laboratorio. Cuando tienes la pregunta y no sabes la respuesta, tienes que buscarla, tienes que experimentar y ser científico es divertido. No necesitas tener un hobby, porque realmente quieres pasar todo tu tiempo haciendo esto: pensando en soluciones, leyendo, escribiendo, poniendo en práctica todos los talentos que tengas... Quiero que cada vez haya más gente que aprenda, sobre todo los niños. Cuando iba a educación primaria participé en un concurso de biología y tenía la sensación de que debía de animarlos, porque a lo mejor hay gente a la que le gusta estar bajo los focos y convertirse en estrella de Hollywood, pero me gustaría mucho ver a los niños, sobre todo a las niñas, entrando en el mundo de la ciencia, porque las necesitamos haciendo este tipo de tareas.

¿En qué proyectos de futuro se va a embarcar?

Como dije cuando estaba cerca de la jubilación, ahora mismo estoy trabajando más que antes. El año que viene me gustaría volver a la ciencia, porque en los últimos tiempos estoy de un lado para otro. Hay otras muchas enfermedades que se pueden curar con el ARN y quiero volver para centrarme en ellas. Ya he investigado algunas, pero no teníamos fondos. Ahora sí, y ya que los tenemos, necesitamos a las nuevas generaciones para que puedan paliar el sufrimiento de las personas que lo pasan mal. Puedo y quiero hablar de las niñas, porque no es necesario que elijan ni tengan un dilema entre el trabajo y la familia. Tengo una hija que es campeona olímpica en remo y en remo pasa un poco como en la ciencia, que no se ve la línea de meta y siempre tienes que seguir remando, remando... Y como científica muchas veces no sé si cuando remo estoy yendo en la dirección correcta; simplemente, tiro y tiro. No sé si hay una línea de meta, pero sí que hay un camino por recorrer.