La mutación en el genoma de una niña española ayuda a desvelar una causa genética del lupus

Un equipo internacional de investigadores ha identificado mutaciones en el ADN de un gen que detecta el ARN viral, como causa de la enfermedad autoinmune lupus, un hallazgo que allana el camino para el desarrollo de nuevos tratamientos, según publican en la revista 'Nature'.

El lupus es una enfermedad autoinmune crónica que provoca la inflamación de órganos y articulaciones, afecta al movimiento y a la piel y causa fatiga. En los casos graves, los síntomas pueden ser debilitantes y las complicaciones pueden ser mortales.

No existe cura para esta enfermedad y los tratamientos actuales son principalmente inmunosupresores que actúan reduciendo el sistema inmunitario para aliviar los síntomas.

Paciente de Lupus. Europa Press

En su estudio los científicos han realizado la secuenciación del genoma completo del ADN de una niña española llamada Gabriela, a la que se le diagnosticó lupus grave cuando tenía 7 años. Un caso tan grave con una aparición temprana de los síntomas es poco frecuente e indica una única causa genética.

En su análisis genético, realizado en el Centro de Inmunología Personalizada de la Universidad Nacional de Australia, los investigadores encontraron una única mutación puntual en el gen TLR7. A través de referencias de Estados Unidos y del Centro de Inmunología Personalizada de China y Australia (CACPI) del Hospital Renji de Shanghai, identificaron otros casos de lupus grave en los que este gen también estaba mutado.

Para confirmar que la mutación causa lupus, el equipo utilizó la edición genética CRISPR para introducirla en ratones. Estos ratones desarrollaron la enfermedad y mostraron síntomas similares, lo que demostró que la mutación del TLR7 era la causa. Tanto el modelo de ratón como la mutación fueron bautizados como "kika" por Gabriela, la joven protagonista de este descubrimiento.

Carola Vinuesa, autora principal e investigadora principal del Centro de Inmunología Personalizada de Australia, codirectora del CACPI y ahora jefa de grupo en el Crick, asegura que "ha sido un gran reto encontrar tratamientos eficaces para el lupus, y los inmunosupresores que se utilizan actualmente pueden tener efectos secundarios graves y dejar a los pacientes más susceptibles a las infecciones. La FDA sólo ha aprobado un nuevo tratamiento en los últimos 60 años".

"Es la primera vez que se demuestra que una mutación de TLR7 causa lupus, lo que proporciona una clara evidencia de una de las formas en que puede surgir esta enfermedad", añade.

Por su parte, el profesor Nan Shen, codirector del CACPI, añade que, "aunque es posible que sólo un pequeño número de personas con lupus tenga variantes en el propio TLR7, sabemos que muchos pacientes presentan signos de sobreactividad en la vía del TLR7. Al confirmar una relación causal entre la mutación del gen y la enfermedad, podemos empezar a buscar tratamientos más eficaces".

La mutación que los investigadores identificaron hace que la proteína TLR7 se una más fácilmente a un componente del ácido nucleico llamado guanosina y se vuelva más activa. Esto aumenta la sensibilidad de la célula inmunitaria, haciendo más probable que identifique incorrectamente el tejido sano como extraño o dañado y monte un ataque contra él.

Curiosamente, otros estudios han demostrado que las mutaciones que hacen que el TLR7 se vuelva menos activo están asociadas a algunos casos de infección grave por COVID-19, lo que pone de manifiesto el delicado equilibrio de un sistema inmunitario sano.

El trabajo también puede ayudar a explicar por qué el lupus es unas 10 veces más frecuente en las mujeres que en los hombres. Como el TLR7 se encuentra en el cromosoma X, las mujeres tienen dos copias del gen, mientras que los hombres tienen una.

Normalmente, en las mujeres uno de los cromosomas X está inactivo, pero en esta sección del cromosoma, el silenciamiento de la segunda copia suele ser incompleto. Esto significa que las mujeres con una mutación en este gen pueden tener dos copias funcionales.

La doctora Carmen de Lucas Collantes, coautora de este estudio, explica que "la identificación de TLR7 como causa del lupus en este caso inusualmente grave puso fin a una odisea diagnóstica y aporta la esperanza de que Gabriela y otros pacientes con lupus puedan beneficiarse de este descubrimiento".

Gabriela sigue en contacto con el equipo de investigación y ahora es una adolescente. "Espero que este hallazgo dé esperanza a las personas con lupus y les haga sentir que no están solas en la lucha contra esta batalla --comenta--. Ojalá la investigación pueda continuar y acabar en un tratamiento específico que pueda beneficiar a tantos guerreros del lupus que sufren esta enfermedad."

Los investigadores trabajan ahora con empresas farmacéuticas para explorar el desarrollo o la readaptación de tratamientos existentes dirigidos al gen TLR7. Y esperan que la selección de este gen pueda ayudar también a los pacientes con enfermedades relacionadas.

Carola añade que "hay otras enfermedades autoinmunes sistémicas, como la artritis reumatoide y la dermatomiositis, que encajan en la misma familia general que el lupus. El TLR7 también puede desempeñar un papel en estas enfermedades".

Ahora ha puesto en marcha un nuevo laboratorio en el Instituto Francis Crick para seguir comprendiendo los mecanismos causantes de enfermedades que se producen aguas abajo de mutaciones clave como la encontrada en el gen TLR7.