Científicos del Instituto Francis Crick, en Reino Unido, han descubierto que el uso de la inmunoterapia junto con un fármaco que bloquea una mutación genética común en el cáncer de pulmón podría ser una nueva y prometedora terapia combinada para ciertos tipos de tumores pulmonares. Su trabajo, publicado en la revista 'Science Advances', podría ayudar a seleccionar a los pacientes para los ensayos clínicos que confirmen si esta terapia combinada es eficaz en las personas.
Alrededor de 1,8 millones de personas mueren cada año de cáncer de pulmón, lo que lo convierte en la principal causa de muerte por cáncer en el mundo. Aunque algunas personas reciben un tratamiento eficaz con inmunoterapia, éste no funciona para la mayoría de los pacientes. .
Dado que sólo una cuarta parte de las personas sobreviven más de cinco años tras el diagnóstico, es urgente encontrar nuevos tratamientos o nuevas combinaciones de los fármacos existentes.
"En los últimos años se ha prestado mucha atención a si la combinación del bloqueo de puntos de control inmunitarios, un tipo de inmunoterapia, con un inhibidor de KRAS podría ser eficaz. Este inhibidor actúa bloqueando una versión mutada de KRAS, un gen que ayuda a controlar el crecimiento y la muerte de las células. Como la mutación está presente en aproximadamente un tercio de los casos de cáncer de pulmón, es una diana terapéutica prometedora", explica Julian Downward, autor y principal jefe de grupo y director asociado de investigación en el Crick.
En su estudio, los investigadores estudiaron los efectos de combinar el bloqueo de los puntos de control inmunitarios con los inhibidores de KRAS, en ratones. En los tumores en los que ya había un elevado número de células inmunitarias activas, los llamados tumores "inmunes calientes", el tratamiento controló con éxito el cáncer. Sin embargo, en los casos en los que el sistema inmunitario no era capaz de generar una respuesta fuerte, el tratamiento combinado era ineficaz.
En 2021 se aprobó el primer inhibidor de KRAS para su uso en casos de cáncer de pulmón no microcítico con la mutación KRASG12C. Y hay varios ensayos clínicos en curso que exploran la eficacia de combinar este inhibidor con el bloqueo de puntos de control inmunitarios.
Sin embargo, la mayoría de estos ensayos sólo incluyen a pacientes que ya han pasado por el bloqueo de puntos de control inmunitarios y no han respondido. Dado que la inmunoterapia no ha tenido éxito, esto sugiere que sus tumores no son "inmunes calientes" y, por tanto, según este estudio, tampoco es probable que respondan a la combinación de tratamientos.
Los investigadores piden que los ensayos clínicos incluyan a pacientes con tumores "inmunocomprometidos", para garantizar que la combinación potencialmente eficaz se pruebe en los que tienen más probabilidades de responder.
"Los inhibidores de KRAS son muy nuevos, por lo que aún queda mucho por aprender sobre cuándo son más eficaces y con qué otros tratamientos pueden combinarse de forma segura para dar a los pacientes la mejor oportunidad de vivir más tiempo -explica Miriam Molina Arcas, autora y principal investigadora del laboratorio de Biología Oncogénica del Crick-. Nuestro estudio es una parte importante de esto, ya que sugiere que la combinación del bloqueo del punto de control inmunitario con un inhibidor de KRAS puede funcionar en determinados tipos de cáncer. Es crucial que esto se tenga en cuenta en el diseño de futuros ensayos clínicos", apostilla.
El equipo también investigó el impacto de la mutación KRAS en el tumor, el entorno que lo rodea y el sistema inmunitario y descubrieron que, en el cáncer de pulmón, el KRAS mutado debilita las señales que ayudan a activar el sistema inmunitario, al tiempo que potencia las moléculas de tipo hormonal que contribuyen a crear un entorno que favorece al tumor.
Cuando inhibieron el gen mutado en modelos de ratón, estos efectos pro-tumorales no se produjeron. Por ejemplo, en el entorno del tumor había menos células que suprimen el sistema inmunitario y más células T citotóxicas que eliminan las células cancerosas.
El gen KRAS es un miembro de la familia de genes RAS que está implicado en aproximadamente el 20% de todos los cánceres, incluidos el melanoma, el cáncer de intestino y el cáncer de páncreas.
Los científicos seguirán estudiando el papel de esta familia de genes en el cáncer, e incluso investigarán cómo se puede estimular al sistema inmunitario para que elimine las células cancerosas que han desarrollado resistencia a los inhibidores de RAS.