Una terapia celular logra combatir un cáncer cerebral infantil letal

Una terapia con células inmunes ha logrado reducir los tumores cerebrales de los niños, restaurar la función neurológica y, para un participante en un ensayo clínico de Stanford Medicine (Estados Unidos), borró todos los rastros detectables de un cáncer cerebral generalmente considerado incurable, tal y como se publica en 'Nature'.

El ensayo, uno de los primeros éxitos contra tumores sólidos para células inmunes modificadas, conocidas como células CAR-T, ofrece esperanza para los niños con un grupo de tumores cerebrales y de la médula espinal mortales, incluido un cáncer llamado glioma pontino intrínseco difuso o DIPG. Los hallazgos se han publicado en línea este 13 de noviembre en 'Nature'.

En octubre, esta terapia recibió una designación de terapia avanzada de medicina regenerativa de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., que brinda a los investigadores acceso a una versión acelerada del proceso de aprobación de la FDA.

De los 11 participantes que recibieron células CAR-T en el ensayo, nueve mostraron beneficios. Nueve tuvieron una mejora funcional en las discapacidades causadas por su enfermedad. Cuatro vieron reducido el volumen de sus tumores a más de la mitad. Y uno de esos cuatro participantes tuvo una respuesta completa, es decir, su tumor desapareció de las exploraciones cerebrales. Aunque es demasiado pronto para decir si está curado, está sano cuatro años después del diagnóstico.

"Se trata de una enfermedad mortal para la que hemos encontrado una terapia que puede provocar regresiones tumorales significativas y mejoras clínicas", advierte la autora principal del ensayo, la doctora Michelle Monje , profesora de la Cátedra Milan Gambhir de Neurooncología Pediátrica y profesora de Neurología en Stanford Medicine. "Aunque todavía queda mucho camino por recorrer para descubrir cómo optimizar esto para cada paciente, es muy emocionante que un paciente haya tenido una respuesta completa. Tengo la esperanza de que se haya curado".

Los gliomas difusos de la línea media, que pueden crecer en el cerebro o la médula espinal tienen un tiempo de supervivencia medio de alrededor de un año. La radioterapia ofrece sólo un alivio temporal y no existen medicamentos de quimioterapia eficaces. Debido a que sus células malignas se entremezclan con células sanas en estructuras neurológicas clave, los tumores no se pueden extirpar quirúrgicamente. El DIPG, el subtipo de enfermedad que se presenta en el tronco encefálico, tiene una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 1%.

En este panorama desolador, el equipo de investigación no estaba seguro de qué esperar de las células CAR-T, a pesar de que los estudios preclínicos en roedores habían sido prometedores. Las células CAR-T, o células T con receptores de antígenos quiméricos, se crean extrayendo algunas de las propias células T de un paciente y modificándolas para que se unan a un objetivo molecular específico. Las células se devuelven al cuerpo del paciente, donde desencadenan una respuesta inmunitaria contra las células cancerosas que tienen el objetivo molecular.

En el nuevo estudio, "una de las mayores sorpresas fue el gran beneficio clínico que vimos", destaca la autora principal del estudio, la doctora Crystal Mackall , profesora de la Facultad de Medicina Ernest y Amelia Gallo y profesora de pediatría y medicina. A medida que los tumores progresan, causan una discapacidad profunda. Los pacientes pueden perder la capacidad de caminar, sonreír, tragar, oír y hablar. Pueden experimentar dolor neuropático como resultado del daño a la médula espinal, a menudo un dolor intenso, punzante o ardiente, así como parálisis, pérdida de sensibilidad e incontinencia.

Antes del ensayo, los investigadores no estaban seguros de si la reducción de los tumores podría solucionar los terribles síntomas, señala Mackall. Pero después, "pudimos ver pruebas claras de reversibilidad".

El tipo de terapia con células CAR-T que se utilizó en el ensayo se desarrolló en Stanford Medicine. Gracias a la misma, los investigadores habían demostrado que las células CAR-T dirigidas a GD2 erradicaron los tumores DIPG en modelos animales.

El nuevo estudio informa sobre los primeros 13 pacientes inscritos en el ensayo en curso , que está abierto a aquellos que tienen DIPG o glioma difuso de línea media de la médula espinal. La edad media de los participantes era de 15 años y sus tumores se habían diagnosticado una media de cinco meses antes de que se unieran al ensayo. Diez tenían DIPG y tres glioma difuso de línea media de la médula espinal.

Dado que se trataba del primer ensayo en humanos de células CAR-T para el DIPG, los investigadores querían principalmente comprobar si podían fabricar células para cada persona, identificar una dosis segura de las células y controlar los efectos secundarios. Su objetivo secundario era empezar a evaluar los beneficios clínicos.

Antes de recibir las células CAR-T, los participantes recibieron quimioterapia para evitar que sus sistemas inmunológicos atacaran las células modificadas. Recibieron la primera dosis de células CAR-T por vía intravenosa y los investigadores los monitorearon para detectar efectos secundarios inmunológicos y neurológicos.

Después de la administración intravenosa de células, todos los participantes sufrieron algún grado de síndrome de liberación de citocinas, también conocido como "tormenta de citocinas", con síntomas como fiebre y presión arterial baja, así como efectos secundarios neurológicos temporales debido a la inflamación dentro del tumor. El equipo probó dos dosis de células CAR-T y determinó que la dosis más baja era más segura porque provocaba efectos secundarios de tormenta de citocinas menos graves.

De los 11 participantes que recibieron células CAR-T, nueve experimentaron beneficios: una reducción del volumen del tumor, una mejora de la función en un examen neurológico o ambas cosas. Estos nueve participantes recibieron dosis adicionales de células CAR-T infundidas en el líquido cefalorraquídeo de sus cerebros.

Mejoría de los síntomas y menos efectos secundarios

La infusión de células directamente en el líquido cefalorraquídeo provocó menos efectos secundarios. Los participantes continuaron recibiendo infusiones de células en el cerebro cada uno o tres meses mientras les resultara beneficioso. En general, los participantes experimentaron menos inflamación con infusiones de células posteriores. Los investigadores dijeron que en las siguientes ramas del ensayo, probarán la infusión de células en el líquido cefalorraquídeo desde el principio.

La mayoría de los nueve participantes que se beneficiaron de las células CAR-T experimentaron una mejoría de los síntomas neurológicos y una reducción del tamaño del tumor. Sin embargo, dos de ellos experimentaron una reducción de los síntomas sin cambios en el volumen total del tumor. A medida que sus tumores se redujeron, varios participantes recuperaron capacidades que habían perdido, como caminar, o experimentaron una reversión de síntomas como incontinencia, parálisis o dolor neuropático. En las cuatro personas con mejores respuestas, los volúmenes tumorales se redujeron en un 52%, 54%, 91% y 100%. Los participantes del estudio vivieron una mediana de 20,6 meses después del diagnóstico; dos de ellos vivieron más de 30 meses y uno, seguía vivo cuatro años después de su diagnóstico de DIPG.

Los investigadores analizaron la reducción máxima del tamaño de los tumores de todos los participantes y descubrieron que las respuestas se ajustaban a una distribución normal o curva de campana, lo que sugiere que la excelente respuesta del paciente superviviente no es una casualidad y que los futuros pacientes pueden experimentar beneficios similares. El equipo de investigación ahora está investigando cómo pueden mejorar la terapia, por ejemplo, suprimiendo aspectos de la respuesta inmunitaria a las células CAR-T que podrían favorecer al tumor.